诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话 | 马丁·雅克：如果只能照搬西方模式，谈何理解中国？******
马丁·雅克是英国著名学者、作家。他是剑桥大学博士，并曾长期担任该校高级研究员。马丁·雅克是西方世界解读中国最著名的声音之一，他于2009年首次出版的《当中国统治世界：西方世界的衰落和中国的崛起》是全球范围内的现象级畅销书，已被翻译成15种语言。
中新社德国分社首席记者、中新网研究院副院长彭大伟近日对话马丁·雅克。
马丁·雅克表示，要理解中国发展取得的成功，必须理解中国文明的特性，要明白中国不仅仅是一个民族国家(nation state)，而是一个文明型国家(civilization state)。他指出，西方许多人试图强行让中国接受西方人权等价值观的心态使得西方几乎不可能真正理解中国。他同时建议西方国家如果真的想理解中国抗疫为何取得成功，就应该先去了解孔子的儒家思想。
以下为对话全文摘编：
彭大伟：在您看来，中国成功的根源是在于其选择的制度路径还是其独有的政治领导力？
马丁·雅克：我们必须在更广的维度上进行探讨，而非仅仅是(西方政治学意义上的)政治领导力或政治体制的讨论。按照美国政治学者福山的观点，中国的政治体制展现出比其它任何国家都强大的延续性。如果回顾中国从秦朝以来的治理模式，能够看到这中间经历了很多不同的阶段，但一些重要的特征始终是十分相似的。1949年以来，中国共产党一直是领导中国的政治力量，但即使在这一阶段，中国仍然从传统社会治理中传承了许多重要的因素。
优秀的政治领导力无疑是一个国家所必须的。我认为从毛泽东、邓小平一直到习近平的中国领导人都有着极为突出的政治领导力。今天的中国处在一个新的时期，已取得的发展成就令中国在国际上扮演更加严肃、更加活跃、更加积极的角色成为可能。
中国的体制极其成功地打造了一支富有才干的领导团队和一群治理人才。从历史的尺度来看，从1978年至今，中国的政府出色地完成了其使命。我还想补充的一点是，政党的自我革新是非常重要的，我认为中国共产党迄今为止在这方面做得非常好。西方一直对中国共产党颇有微词，然而让我们直面现实吧——在过去40多年里，中国领导层的表现远远好于同时期的美国领导层。
资料图：上海外滩，游客欣赏“永远跟党走”光影秀。殷立勤 摄彭大伟：当美军仓惶撤离时，美国总统拜登说，美军在阿富汗的使命从来不是“国家构建”(nation building)。中国是否正是因为在中国共产党领导下完成了国家构建，才避免了四分五裂、生灵涂炭的厄运？
马丁·雅克：当下在中国共产党领导下的中国无疑处在一个非常好的时代，很可能是中国曾经经历过的任何时代当中最好的一个。这是站在中国漫长历史的肩膀上实现的。正是由于从中国历史中获得的智慧，中国共产党能够纠正其早期犯下的错误，探索出一条成功的治理之道。
中国文明自身的特性也是很重要的一个方面，中国不仅仅是一个(西方意义上的)民族国家(nation state)，它是一个文明型国家(civilization state)——如果不能理解这一点的话，也就无法真正理解任何有关中国的问题。
彭大伟：您曾提到西方理解中国抗疫模式需要先了解孔子的学说，您还提到西方对此缺乏应有的认知。能否详细阐述这一问题？
马丁·雅克：西方的许多中国问题专家并未真正理解中国，造成这一点的原因是西方人在成长阶段接受的教育是“西方做事情的方式是全世界其它地方学习的模范”，西方的范式比全球其它任何地方的都要优越——西方的运作方式、制度、规范……都成为了用来衡量其它国际的准绳。
例如，在“人权”这样的争议话题上，西方从未真正尝试着去理解中国是如何实践其人权理念的。这是由于双方截然不同的历史传统，可追溯到孔子的时代。在孔子的学说中，个体不是世界的中心，人们重视的是集体，集体可以是一个家庭，也可以是范围更大的集体，一直到整个中国。只有当置身于一个集体、一个社会当中时，个体才具有意义。
资料图：南京小学生行古礼点朱砂“开笔破蒙”，孩子们在南京夫子庙大成殿内的孔子像前留影。泱波 摄在我看来，围绕人权问题的大部分争吵都是基于西方希望想将其思维模式输送给中国，而后者并未接受。这么做意味着这些人并不真正需要理解中国，因为最终他们还是会相信自己是对的、中国是错的。如果动辄就向中国喊话“你们只需要照我们的方式来”，那还谈何理解中国呢？
在诚实和谦虚这两方面，西方在疫情期间的表现无疑都是不及格的。(对中国抗疫方式的指责和后来围绕病毒溯源的纷争)真的都只是一种可耻的、用于分化和转移注意力的借口。
中国是如何取得抗疫成功的？第一，中国政府有非常好、非常清晰的抗疫策略。第二点，也是西方从未探讨过的一点，就是人的因素非常重要。中国人拥有很强大的社会凝聚力和团结度，这种传统深深地植入到中华民族的国族意识当中。这也是为什么美国在抗疫中的表现如此差劲——美国没有中国重视集体的观念。
彭大伟：白宫和美国共和党政客热衷于在新冠溯源等议题上攻击中国，这完全无关严肃的科学研究，而是一种将病毒作为武器的诡辩术？
马丁·雅克：这是一种转移视线的企图，由于美国在疫情期间表现得糟糕透顶，而中国表现得非常突出，政客们不得不出手掩盖这一事实，而这种做法已经给西方带来了国际关系层面上的危机。美国和整个西方抗疫是如此乏善可陈，以至于他们只能一再转向病毒起源的问题。我认为西方国家政府和媒体在这当中的角色是可悲的——并非每一家都是这样，但有太多政府和太多的媒体都热衷于甩锅了。
彭大伟：您如何看待中国共产党带领中国实现复兴的百年历程？
马丁·雅克：这一切成就是属于全体中国人民的，每个中国人都为中国今天的成就作出了一份贡献。当然，要想实现这一切，就必须得有卓越的政治领导，中国共产党恰好是这样一支领导力量。从1949年到1978年再到如今，中国发生的变化是常人无法想象的，非常伟大。中国共产党在我看来是现代人类世界最成功的政治组织，而且遥遥领先其它政党。西方时常会拿苏共进行比较，但中国共产党和苏共完全没有可比性。中国共产党在自我革新、自我重塑方面做得非常好，事实上他们不仅重塑了党，也重塑了中国。执政地位不是理所当然的，政党必须与时俱进，总是着眼未来。中国文化很善于着眼未来。中国共产党传承了中国文化的这一思维特质。这也是为什么中国共产党总能带领自身和国家走出低谷。
邓小平的改革从经济政策上引入了市场的作用。很多人事后说这是“西化”，但恰恰相反，中国开创了一种全新的独特体制，破除了改革开放前束缚发展的要素，将自身发展融入了全球市场。改革开放对中国而言是一种极为自信的思路，因为一旦选择对外开放，中国就得和资本主义世界竞争，面对的竞争对手来自(当时)富裕得多、受教育程度高得多的西方国家。这是非常关键的决断，西方当时没有多少人相信中国能够取得成功，但是中国仍然以强大的自信选择了开放。
资料图：山东港口青岛港自动化码头进行卸货作业。张进刚 摄彭大伟：您对中国推进实现共同富裕有何看法？
马丁·雅克：这是令人非常感兴趣的一项最新发展。西方目前已有的反应都是基于一种几乎是本能的反华态度在驱动——条件反射地认为这是“负面的”。然而西方也正在面临和中国同样的贫富分化问题。
尽管有很强烈的呼声，但美国没有为消除其巨大的不平等问题做任何事。欧洲也不同程度地存在这一问题。20世纪80年代以来，新自由主义的盛行造成不平等问题持续蔓延。中国如今正在试着找到应对之策。互联网成瘾的问题也是一样。这些问题都是真实存在的，必须得到应对、提出解决方案。
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